Pasientinformasjon

Genvarianter kan påvirke effekt av legemidler

Vi kjenner til flere ulike genvarianter som kan påvirke effekten av legemidler. Dette er varianter av gener man arver fra sine foreldre. Man kan arve normalvarianter eller varianter som er assosiert med endret effekt av legemidler. Vi har to utgaver av alle genene våre, vi arver ett sett fra far og ett sett fra mor. Vi har derfor to varianter av hvert gen, disse kan være like eller ulike. Genene vi undersøker for koder for proteiner som har en viktig rolle i omsetningen av legemidler i kroppen. En slik stor gruppe av proteiner er CYP-enzymene, som er involvert i omdanning av legemidler. Aktiviteten i disse enzymene varierer fra person til person, og bestemmes av arvematerialet vårt, men også av miljøfaktorer (som for eksempel røyking). Denne forskjellen i enzymaktivitet kan i stor grad forklare hvorfor man ved inntak av én og samme dose av et legemiddel ser så stor variasjon i effekt og bivirkninger hos ulike individer (Figur 1).

Persontilpasset dosering

Dersom man kjenner pasientens genvarianter kan man ta hensyn til disse ved dosering og valg av legemidler. Noen vil trenge redusert dose i forhold til standard dosering, noen vil trenge økt dose, og i noen tilfeller bør man velge et alternativt legemiddel. Slik kan man oppnå forventet effekt hos en større andel pasienter, samtidig som andre pasienter kan unngå å få bivirkninger (figur 2).

Tolkning av genvarianter for legemiddeleffekt er en spesialistoppgave

For å kunne forutsi betydningen av påviste genvarianter for legemiddelbehandling må man ha detaljert kunnskap om flere forhold, blant annet aktuelt legemiddel, påviste genvarianter og relevante enzymer.

• Genvariantene vi undersøker for kan gi redusert, manglende eller økt enzymaktivitet. Konsekvensen av de påviste variantene vil avhenge av aktuelt legemiddel.
• Noen legemidler gis i aktiv form, disse vil omdannes via CYP-enzymer til inaktive forbindelser og skilles ut av kroppen. Andre legemidler gis i inaktiv form og må omdannes til aktive forbindelser via CYP-enzymene for å kunne gi effekt. For noen legemidler er både hovedstoffet og omdannelsesproduktene aktive.
• Mange legemidler vil ikke påvirkes av varianter i CYP-enzymene. Det kan finnes alternative omsetningsveier for legemidlet, og noen legemidler skilles ut uten at de omsettes i kroppen først.

Det er viktig å huske på at de påviste genvariantene ikke styrer legemiddelbehandlingen alene, det er et verktøy som behandlende lege bruker sammen med andre kliniske opplysninger

Eksempler

I en kaukasisk befolkning vil 5-10 % av befolkningen ha genvarianter som gir manglende enzymaktivitet i CYP2D6. Dette kan få konsekvenser for behandlingen, men flere faktorer spiller inn. I figur 3 ser vi at inntak av et legemiddel som er aktivt i seg selv (legemiddel A) ikke vil bli tilstrekkelig nedbrutt i kroppen, og konsentrasjonen av legemidlet vil bli høy. Dette kan være assosiert med økt risiko for bivirkninger. For å unngå en slik overdosering må noen legemidler gis i lavere dose, mens andre må byttes ut. Legemidler som gis i inaktiv form (legemiddel B) vil ikke bli tilstrekkelig omdannet til aktive stoffer ved manglende enzymaktivitet i CYP2D6. Man vil da få lav konsentrasjon av aktivt stoff i kroppen, og dermed være utsatt for å få manglende effekt av behandlingen. Bytte av legemiddel vil da anbefales. For andre legemidler (legemiddel C) som ikke i tilstrekkelig grad omdannes via CYP2D6 vil den påviste genvarianten ha mindre betydning for behandlingen.

Et eksempel på legemiddel A er metoprolol (Selo- Zok), et legemiddel som brukes ved blant annet høyt blodtrykk. Dersom en pasient med manglende enzymaktivitet i CYP2D6 får standard dosering av metoprolol vil man kunne få høyere konsentrasjon av stoffet i blod og dette er assosiert med økt risiko for bivirkninger. Et eksempel på legemiddel B er kodein, virkestoffet i Paralgin Forte. Kodein må omdannes til morfin som er det aktive stoffet, denne omdannelsen er avhengig av enzymet CYP2D6. Manglende aktivitet i CYP2D6-enzymet gir redusert omdannelse av kodein til morfin. Konsekvensen blir at pasienten får dårligere smertestillende effekt. I en kaukasisk befolkning vil ca. 10 % av pasientene som får forskrevet kodein, ha samme smertelindrende effekt av kodein som av placebo.

Ordforklaring

Enzym: Et enzym er et protein som fremmer ulike kjemiske reaksjoner, i denne sammenheng fremmes omdanningen av legemidler.

CYP-enzymer: Enzymer som omsetter og nedbryter legemidler. Noen viktige CYP-enzymer for omseting av legemidler er CYP2D6, CYP2C19, CYP3A5, CYP2C9 OG CYP3A4.

Gen: Gener er oppskrifter for egenskaper hos levende organismer som går i arv fra generasjon til generasjon. Gener kan kode for ulike egenskaper slik som øyenfarge og høyde, men også for enzymer med ulik kapasitet .

Referanser

Spigset O. 2001 Tidsskr Nor Lægeforen. Cytokrom P-450-systemet
Cytokrom P-450-systemet | Tidsskrift for Den norske legeforening (tidsskriftet.no)